Γονιδιακή θεραπεία για νευρολογικά/νευρομυϊκά νοσήματα και διαδικασίες πρόσβασης

Νευρολογικές/νευρομυϊκές παθήσεις για τις οποίες υπάρχει διαθέσιμη γονιδιακή θεραπεία
Σήμερα υπάρχει διαθέσιμη γονιδιακή θεραπεία για τη Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία (Spinal Muscular Atrophy, SMA). Η Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία είναι μία σπάνια γενετική διαταραχή, κύριο χαρακτηριστικό της οποίας είναι η προοδευτική εκφύλιση των κινητικών νευρώνων του νωτιαίου μυελού. Έχει ως αποτέλεσμα τη συμμετρική μυϊκή αδυναμία και την εκφύλιση των κινητικών μυών και οφείλεται σε μετάλλαξη ενός γονιδίου που είναι υπεύθυνο για την επιβίωση του κινητικού νευρώνα. Στη νόσο αυτή εμπλέκονται δύο γονίδια επιβίωσης του κινητικού νευρώνα 1 και 2 (SMN1 και SMN2). Μόνο όταν υπάρχει μετάλλαξη στο SMN1 το παιδί εκδηλώνει την  ασθένεια, ενώ η βαρύτητα των συμπτωμάτων εξαρτάται από τον αριθμό αντιγράφων του γονιδίου SMN2.
 
Υπάρχουν τρία θεραπευτικά σχήματα για τη Νωτιαία Μυϊκή Ατροφία. Η πρώτη θεραπεία είναι ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο, η νουσινερσένη, το οποίο εγκρίθηκε το 2016 και χορηγείται ενδοραχιαία σε ορισμένες δόσεις κατά τακτά διαστήματα. Η δεύτερη θεραπεία, είναι σχεδιασμένη να εισάγει το λειτουργικό αντίγραφο του γονιδίου επιβίωσης SMN1 του κινητικού νευρώνα. Στη θεραπεία αυτή χρησιμοποιείται ένας μη πολλαπλασιαζόμενος αδενοϊός που παρέχει στον οργανισμό αναπλήρωση του γονιδίου SMN1 και χορηγείται μια φορά με ενδοφλέβια έγχυση. Μια τρίτη θεραπεία, το risdiplan, είναι ένας τροποποιητής του ματίσματος του  πρώιμου mRNA (pre-mRNA) και αυξάνει τα επίπεδα της πρωτεΐνης SMN μέσω καθημερινής χορήγησης από του στόματος.
 
Επίσης έχουμε διαθέσιμη γονιδιακή θεραπεία για την οικογενή αμυλοειδική πολυνευροπάθεια νευροπάθεια. Η πάθηση αυτή προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης, που οδηγεί σε συσσωρεύσεις της πρωτεΐνης σε διάφορους ιστούς, περιλαμβανομένων των περιφερικών νεύρων, της καρδίας, και άλλων, προκαλώντας σταδιακά εκφυλισμό. Διάφορες θεραπείες αποσκοπούν στο να εμποδίσουν είτε την παραγωγή της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης δρώντας ανασταλτικά σε επίπεδο mRNA (RNA interference ή αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο) ή τη συσσώρευση της.

Σε κλινική εφαρμογή
Για τη Μυϊκή Δυστροφία Duchenne βρίσκονται σε κλινική εφαρμογή διάφορες γονιδιακές θεραπείες. Η Μυϊκή Δυστροφία τύπου Duchenne (DMD), είναι μια γενετική εκφυλιστική πάθηση των μυών που επηρεάζει προοδευτικά τους μύες σε ολόκληρο το σώμα προκαλώντας αδυναμία και αυξανόμενη αναπηρία.  Η DMD προκαλείται από μεταλλάξεις στο ομώνυμο γονίδιο DMD που ευθύνεται για τη παραγωγή της πρωτεΐνης Δυστροφίνης. Καινοτόμες θεραπείες αντιμετώπισης της Μυϊκής Δυστροφίας Duchenne έχουν εισαχθεί τα τελευταία χρόνια στην κλινική πρακτική και ακόμη περισσότερες βρίσκονται σε πειραματικό στάδιο ή στα πρόθυρα κλινικών δοκιμών. Οι περισσότερες αποσκοπούν στην αύξηση της ποσότητας της δυστροφίνης στους μύες είτε μέσω αντικατάστασης ενός μίνι-γονιδίου DMD (gene replacement), είτε μέσω παρεμβολής στο επίπεδο mRNA για αποτροπή της πρόωρης καταστροφής της πρωτεΐνης λόγω συγκεκριμένων μεταλλάξεων πρόωρου τερματισμού (read-through for premature stop codons), ή με υπερπήδηση ασύμβατων εξονίων που προκύπτουν από διαγραφές ή διπλασιασμούς του DNA (exon skipping) ώστε να επιτευχθεί η παραγωγή μικρότερης δυστροφίνης. Όλες αυτές οι εξελίξεις δημιουργούν ελπίδες για μια καλύτερη πρόγνωση και πιο αποτελεσματική αντιμετώπιση της πάθησης στο άμεσο μέλλον.

Κλινικές μελέτες στην Κύπρο
Στην Κύπρο διενεργούνται κλινικές μελέτες στο Κέντρο Νευρομυϊκών Παθήσεων του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου, συνδεδεμένο μέλος του Ευρωπαϊκού Δικτύου Αναφοράς για Νευρομυικές Παθήσεις  ( ern-euro-nmd.eu /) για νέες θεραπείες της οικογενούς αμυλοειδικής πολυνευροπάθειας, που αποσκοπούν να βελτιώσουν ακόμη περισσότερη τις θεραπευτικές επιλογές και αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση της νόσου (www.cing.ac.cy/en/about-us/clinical-sciences/ncd/ncd-research)

Σε πειραματικό στάδιο
Στο Τμήμα Νευροεπιστημών του του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου ( www.cing.ac.cy/en/about-us/clinical-sciences/nce/nce-research ) αναπτύσσονται γονιδιακές θεραπείες για κληρονομικές νευροπάθειες τύπου Charcot-Marie-Tooth και για κληρονομικές λευκοδυστροφίες. Οι παθήσεις αυτές προκαλούνται από μεταλλάξεις σε κύτταρα που σχηματίζουν μυελίνη στα περιφερικά νεύρα ή στον εγκέφαλο. Οι πειραματικές θεραπείες στοχεύουν ειδικά τα κύτταρα αυτά και αποσκοπούν είτε στην αντικατάσταση μεταλλαγμένων γονιδίων που έχουν χάσει τη λειτουργία τους, είτε στη μείωση έκφρασης άλλων γονιδίων που παρουσιάζουν αυξημένη παραγωγή. Για τις μελέτες αυτές που βρίσκονται ακόμα σε προκλινικό στάδιο, έχουμε πετύχει συνεργασίες με φαρμακευτικές εταιρείες του εξωτερικού που ειδικεύονται στη γονιδιακή θεραπεία, έτσι ώστε να υποστηριχθεί η περεταίρω μετάφραση τους σε κλινική εφαρμογή στο εγγύς μέλλον.

Διαδικασίες και κέντρα πρόσβασης στην Κύπρο
Οι γονιδιακές θεραπείες που έχουν ήδη τύχει έγκρισης από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων προσφερονται σε εξειδικευμένα κέντρα αναφοράς νευρομυϊκών παθήσεων, στην Παιδονευρολογική Κλινική του Μακάρειου Νοσοκομείου για παιδιά ή στο Κέντρο Νευρομυικών Παθήσεων του Ινστιτούτου Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου (www.cing.ac.cy/en/about-us/clinical-scie...ological_centres/ndc) για ενήλικες, κατόπιν ονομαστικού αιτήματος.